创业邦（ID：ichuangyebang）原创

作家丨王艺

裁剪丨海腰

图源丨图虫创意

“当今许多东说念主齐打这个针减肥。每周打一次，一个月4000多块，跟找一个健身私教的价格也差未几，还无须确凿健身。打这个针的东说念主基本齐瘦下来了，恶果十分显著。”

“这个针”即是Wegovy，即诺德诺德的司好意思格鲁肽。马斯克曾经发推称，靠打Wegovy瘦下来18斤。

Gila monster，汉文时常译作希拉毒蜥，是国际一些蜥蜴繁衍好奇者的终极梦思。希拉毒蜥食量惊东说念主，一次不错吃下本形体重一半分量的食品。

从希拉毒蜥的毒液中索求的Exendin-4，动作买卖化类GLP-1药物的“发源”，正在匡助东说念主类达成一直以来的梦思：像希拉毒蜥那样，胡吃海塞且不胖。

马斯克减肥前后对比图

GLP-1的发源

1971年，科学家从小肠粘膜均分离出第一种肠促胰岛素，他们发现这种激素不仅不错促进胰岛素分泌，更是具有葡萄糖依赖性，惟有当血糖升高时，才调促进胰岛素的分泌。也因此，这种肠促胰岛素被定名为葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP），东说念主类在进食后从肠说念中检测出胰岛素升高的征象也被称为肠促胰岛素效应。

GIP虽好，但它并不成刺激2型糖尿病患者的胰岛素分泌。于是，1985年，科学家从肠说念黏膜均分离索求出了第二种肠促胰岛素——胰高血糖素样肽-1（GLP-1），它是一种由胰高血糖素糖原衍生出来的一种肽类激素，主要由肠说念和脑干产生，它也具有葡萄糖依赖性，和GIP所有共同产生肠促胰岛素效应。

GLP-1作用于GLP-1R靶点，该靶点散布在胰腺（α细胞、β细胞）、核心神经系统、胃肠说念及心血管等多个组织中，胰岛素β细胞中的GLP-1R激活时会刺激胰岛素分泌、遏抑胰岛α细胞开释胰高血糖素、缩短餐后血糖，同期还能减缓胃排空，遏抑食欲，从而起到降糖、减肥的作用。

GLP-1很快就在临床臆想中诠释注解了强盛的抗糖尿病作用。

但是，由于GLP-1在东说念主体内的半衰期极短，分泌2-3分钟后就会被二肽基肽酶（DPP4）降解，即使外源性赐与GLP-1，也雷同很快会被DPP4降解。于是东说念主们谋略了二肽基肽酶遏抑剂，它不错缩短GLP-1在体内的降解，从而达到降糖作用。

1992年，内分泌学群众John Eng博士从希拉毒蜥（Gila Monster）的毒液中发现了一种新身分，将其定名为Exendin-4。

Exendin-4跟GLP-1的性质很像，玩忽刺激胰岛素的分泌，且降解速率比GLP-1慢得多。

1996年，John Eng博士与Amylin公司达成了协作公约，随后Amylin与礼来（Eli Lilly）达成了共同研发公约，推出了艾塞那肽（Exenatide/ BYETTA），于2005年取得了FDA批准，成为了GLP-1近似物的草创新药（First-in-class），用于2型糖尿病的提拔诊治。

随后，利拉鲁肽（Liraglutide）、贝那鲁肽（由仁会生物研发）、度拉糖肽（Dulaglutide）、司好意思格鲁肽（Semaglutide）等GLP-1受体怡悦剂先背面市。

图源：图虫创意

双子星座

在“神药”司好意思格鲁肽出现之前，GLP-1限制的主要降糖药物是利拉鲁肽和度拉糖肽。而这两款药背后的研发者，是GLP-1限制研发实力最高出的两大巨头——诺和诺德和礼来。

利拉鲁肽是诺和诺德的科学家们通过将GLP-1与白卵白勾通研发出来的药物，它得胜达成了“违背DPP-4降解”，在东说念主体内的半衰期达到了13小时控制，不错每天给药一次。

尽管利拉鲁肽有着诸多优点，但是其逐日一次的频率过于时常。

竞争敌手礼来看到了这一破裂口，于是他们通过将GLP-1近似物偶联到lgG4-Fc（东说念主免疫球卵白G4 Fc片断）上，得到了度拉糖肽，达成了每周一次的给药。度拉糖肽的降糖恶果和利拉鲁肽不相坎坷，但是在减重恶果上却不如利拉鲁肽，这亦然它莫得苦求减肥符合症的原因。

在度拉糖肽面世之后，诺和诺德积极迎战。

他们通过引入PEG基团、并在脂肪链端引入疏淡羧基的形势，研发出了司好意思格鲁肽。

司好意思格鲁肽不仅达成了每周一次给药，其68周降体重的恶果更是达到了12.7kg（12.4%），还具有显著的心血管及肾脏获益疗效。在很长一段时代之内，司好意思格鲁肽被以为是GLP-1赛说念，以致2型糖尿病和减肥赛说念的终极产物。

靠近“神药”司好意思格鲁肽的压力，礼来运转了大反击。

2018年之前，通例的GLP-1受体怡悦剂齐是作用于GLP-1R（GLP-1 Receptor，GLP-1受体）这个单一的靶点，能不成在GLP-1R之余，再找到一个靶点和GLP-1R共同弘扬作用，让降糖减肥的作用最大化呢？

最终，利来找到了GIPR靶点（GIP Receptor，简称GIPR）。

前文中提到，肠促胰岛素主要包含葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）和胰高血糖素样肽（GLP-1），这两种激素齐具有葡萄糖依赖性，共同产生肠促胰岛素效应。

GLP-1受体怡悦剂在诊治2型糖尿病的限制取得了雄伟得胜，但是GIP受体怡悦剂在很长一段时代内却无东说念主问津。其华夏因不仅与GIP受体怡悦剂会刺激胰高血糖素分泌使得血糖升高相干，更因为那时的臆想以为，GIPR会径直作用于脂肪组织导致发胖。

但是，当这一受体与GLP-1R蚁合弘扬作用，奇妙的征象发生了。

礼来的臆想发现，当单用GIP受体怡悦剂时，胰高血糖素对β细胞的肠促胰岛素作用不错缩短血糖；当GIP受体怡悦剂与GLP－1受体怡悦剂合用时，可在消弱体重方面产生相加或协同作用。

由此，礼来研发出了替尔泊肽（Tirzepatide），这是一种作用于GLP-1R和GIPR双靶点的药物，通过激活GLP-1R和GIPR达到按捺血糖、调度体重的决议。

2019年底，礼来对替尔泊肽进行了的SURMOUNT-1三期临床查验。

闭幕明白，在2539名受试者中，每周一次给药5mg的受试者第72周的体重平均缩短了15%；每周一次给药10mg的受试者体重平均缩短了19.5%；每周一次给药15mg的受试者体重平均缩短了20.9%，而安危剂组的受试者体重平均缩短了3.1%。

图片开始：NEJM 《Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity》

险些竣工的临床查验闭幕让礼来机不可失，又开展了与司好意思格鲁肽的头雠敌临床查验。

闭幕明白，替尔泊肽10mg和15mg与司好意思格鲁肽2mg比较，受试者的体重有更显著的缩短。本年四月，礼来又公布了替尔泊肽针对痴肥症的3期临床 SURMOUNT-2查验，闭幕明白，15mg高剂量替尔泊肽在72周达成15.7%的减重恶果，即在基线100.7kg的体重下减重15.6kg。

2022年5月13日，替尔泊肽被FDA批准上市。在提拔饮食和明白的同期，Tirzepatide每周仅需打针一次，就不错改善成东说念主2型糖尿病 （T2DM） 患者的血糖按捺。也因此，替尔泊肽药物Mounjaro一上市就在好意思国走红，其火爆程度以致普及了诺和诺德用于减肥的Wegovy。

这还没完，在刚刚闭幕的ADA2023年会上，礼来更是祭出大杀器——他们负责公布了其GCGR/GIPR/GLP-1R三重怡悦剂Retatrutide。该怡悦剂作用于GCGR、GIPR、GLP-1R三个靶点之上，玩忽达成比原有双靶点怡悦剂更强的减肥恶果。

最新的临床臆想论文明白，在48周的诊治时代内，GCGR/GIPR/GLP-1R三重怡悦剂Retatrutide在每周12mg的剂量诊治下，匡助痴肥者体重消弱了24.2%，这是迄今为止药物减肥达成的最佳恶果。

图片开始：ADA 2023

在公布减肥恶果数据以外，礼来还公布了Retatrutide对NASH(非乙醇性脂肪肝)的诊治数据：闭幕明白，Retatrutide在8mg和12mg诊治剂量下，患者平均相对肝脏减脂率大于80%，减脂率大于等于70%的患者占比普及80%，48周时普及85%的患者肝脏脂肪变性隐匿。

除了针剂，在口服限制，礼来与诺和诺德也一直在角逐。

本年5月22日，诺和诺德公布了其口服司好意思格鲁肽药物OASIS 1期临床查验的数据。闭幕明白，从查验药物角度（扫数患者均坚抓吸收司好意思格鲁肽50mg片剂诊治）评估时，患者的平均基线体重为105.4kg。吸收诊治68周之后，司好意思格鲁肽50mg组患者的体重消弱17.4%，而安危剂组患者的体重则消弱1.8%。

礼来则不甘寂寥，在6月23日发公布了首款口服非肽GLP-1受体怡悦剂，并在《新英格兰医学杂志》上发表了2期临床查验的闭幕。

数据明白，在26周分裂给药12mg、24mg、36mg和45mg的受试者中，体重消弱的畛域是8.6%（9.0 公斤）到 12.6%（13.3 公斤），而安危剂则为 2.0%（2.1 公斤）；而在36周的受试者中，体重消弱的畛域则是9.4%（ 9.8 公斤）至 14.7%（或 15.4 公斤），而安危剂则为 2.3%（2.4公斤）。

在礼来与诺和诺德以外，繁多有名药企也在纷纷布局这一赛说念。

仍是下场的包括辉瑞、阿斯利康、赛诺菲、勃林格殷格翰等。

国内武备竞赛

在国内，GLP-1限制的武备竞赛也在各大药企之间紧锣密饱读地进行着。

咫尺在国内，布局生物近似药有华东医药、丽珠医药、联邦制药等；自研创新药程度较快的有银诺医药、先为达生物、隆运华宁、恒瑞医药、甘李医药等。

国内入局了GLP-1赛说念的药企近二十家，包括东阳光药业、豪森药业、甘李药业、石药集团、通化东宝药业、耿直制药、和泽医药、联邦制药、恒瑞医药、华东医药、信达生物、先为达生物等。

丁香园insight数据库明白，咫尺国内仍是有120款GLP-1类新药投入临床阶段，从名堂汇报数目来看，近三年临床汇报数目处于爆发期。

特地是本年，按捺咫尺仍是汇报了18款药物，比昨年全年的齐要多。而在身分类别方面，多肽类药物仍然占大大齐。

图片开始：丁香园insight数据库

7月4日，华东医药发布公告称，其全资子公司中好意思华东收到国度药品监督贬责局（NMPA）核准签发的《药品注册文凭》，由中好意思华东汇报的利拉鲁肽打针液（商品名：利鲁平）用于痴肥或超重符合症的上市许可苦求取得批准，成为国内首家在GLP-1遏抑剂限制获批减重符合症的企业。

而在本年3月，适用于成东说念主2型糖尿病的利鲁平已取得国度药监局批准上市，成为首款获批上市的国产利拉鲁肽打针液。

信达生物则率先推出了作用于GLP-1R和GCGR的双受体怡悦剂。

咫尺，信达生物与礼来协作研发的玛仕度肽的 2 型糖尿病和痴肥症符合均已激动到3期临床。

信达生物示意，展望在 2023 年末至 2024 年头就将提交玛仕度肽上市苦求。

在信达公布玛仕度肽后，华东医药不甘自后，也运转臆想多重靶点的GLP-1药物。

北海茶客臆想团队分析师对创业邦示意，咫尺来看，他们更看好国内长效GLP-1和口服小分子药物的研发。

因为长效GLP-1药物只需每周一次给药，而口服类药物患者的医从性更强。

在减肥符合症限制，他们更看好信达生物的玛仕度肽，因为这是咫尺国内少有的，在程度和疗效方面齐比较最初的药物。

毫无疑问，GLP-1类药物是转变性的减肥药物。改日将奈何发展，咱们拭目以俟。